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醫療器械咨詢據 植入性醫療器械生產質量管理規范附錄《2015年第102號》 第一部分 范圍和原則 1.1 本附錄適用于植入性的有源醫療器械和無源醫療器械，但不適用于組織工程植入物中生物技術組成部分和除齒科種植體外的其他齒科植入物。 1.2 本附錄是對植入性醫療器械生產質量管理規范的特殊要求。 1.3 植入性的無菌醫療器械，生產中應當最大限度地降低污染，以保證醫療器械不受污染或能有效排除污染。植入性的非無菌醫療器械，其生產環境的設置應當滿足產品質量的要求。 第二部分 特殊要求 2.1 人員 2.1.1 植入性的動物源醫療器械和同種異體醫療器械的生產、技術和質量管理人員應當具有相應的生物學、生物化學、微生物學、醫學、免疫學等專業知識，并具有相應的實踐經驗，以確保具備在生產、質量管理中履行職責的能力。 2.1.2 凡在潔凈室（區）工作的人員應當定期進行衛生和微生物學基礎知識、潔凈作業等方面培訓。臨時進入潔凈室（區）的人員，應當對其進行指導和監督。 2.1.3 從事植入性的動物源醫療器械和同種異體醫療器械生產的全體人員，包括清潔、維修等人員均應當根據其產品和所從事的生產操作進行專業和安全防護培訓。 2.1.4 應當建立對人員的清潔要求，制定潔凈室（區）工作人員衛生守則。人員進入潔凈室（區）應當按照程序進行凈化，并穿戴工作帽、口罩、潔凈工作服、工作鞋。裸手接觸產品的操作人員每隔一定時間應當對手再次進行消毒。裸手消毒劑的種類應當定期更換。 2.1.5 應當制定人員健康要求，設立人員健康檔案。直接接觸物料和產品的操作人員每年至少體檢一次。患有傳染性和感染性疾病的人員不得從事直接接觸產品的工作。 2.1.6 應當明確人員服裝要求，制定潔凈和無菌工作服的管理規定。工作服及其質量應當與生產操作的要求及操作區的潔凈度級別相適應，其式樣和穿著方式應當能夠滿足保護產品和人員的要求。潔凈工作服和無菌工作服不得脫落纖維和顆粒性物質，無菌工作服應當能夠包蓋全部頭發、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。 2.2 廠房與設施 2.2.1 應當有整潔的生產環境。廠區的地面、路面周圍環境及運輸等不應對植入性的無菌醫療器械的生產造成污染。行政區、生活區和輔助區的總體布局應當合理，不得對生產區有不良影響。廠區應當遠離有污染的空氣和水等污染源的區域。 2.2.2 應當根據所生產的植入性無菌醫療器械的質量要求，確定在相應級別潔凈室（區）內進行生產的過程，避免生產中的污染。空氣潔凈級別不同的潔凈室（區）之間的靜壓差應大于5帕，潔凈室（區）與室外大氣的靜壓差應大于10帕，并應有指示壓差的裝置。必要時，相同潔凈級別的不同功能區域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度。 2.2.3 主要與骨接觸的植入性無菌醫療器械或單包裝出廠的配件，其末道清潔處理、組裝、初包裝、封口的生產區域和不經清潔處理零部件的加工生產區域應當不低于100,000級潔凈度級別。 2.2.4 主要與組織和組織液接觸的植入性無菌醫療器械或單包裝出廠的配件，其末道清潔處理、組裝、初包裝、封口的生產區域和不經清潔處理零部件的加工生產區域應當不低于100,000級潔凈度級別。 2.2.5 主要與血液接觸的植入性無菌醫療器械或單包裝出廠的配件，其末道清潔處理、組裝、初包裝、封口的生產區域和不經清潔處理零部件的加工生產區域應當不低于10,000級潔凈度級別。 2.2.6 與人體損傷表面和粘膜接觸的植入性無菌醫療器械或單包裝出廠的零部件，其末道清潔處理、組裝、初包裝、封口的生產區域和不經清潔處理零部件的加工生產區域應當不低于300,000級潔凈度級別。 2.2.7 與植入性的無菌醫療器械的使用表面直接接觸、不需清潔處理即使用的初包裝材料，其生產環境潔凈度級別的設置應當遵循與產品生產環境的潔凈度級別相同的原則，使初包裝材料的質量滿足所包裝無菌醫療器械的要求；若初包裝材料不與植入性無菌醫療器械使用表面直接接觸，應當在不低于300,000潔凈室（區）內生產。 2.2.8 對于有要求或采用無菌操作技術加工的植入性無菌醫療器械（包括醫用材料），應當在10,000級下的局部100級潔凈室（區）內進行生產。 2.2.9 潔凈工作服清洗干燥間、潔具間、專用工位器具的末道清潔處理與消毒的區域的空氣潔凈度級別可低于生產區一個級別，但不得低于300,000級。無菌工作服的整理、滅菌后的貯存應當在10,000級潔凈室（區）內。 2.2.10 潔凈室（區）應當按照植入性的無菌醫療器械的生產工藝流程及所要求的空氣潔凈度級別進行合理布局，人流、物流走向應當合理。同一潔凈室（區）內或相鄰潔凈室（區）間的生產操作不得互相交叉污染。 2.2.11 潔凈室（區）空氣潔凈度級別指標應當符合醫療器械相關行業標準的要求。 2.2.12 潔凈室（區）的溫度和相對濕度應當與產品生產工藝要求相適應。無特殊要求時，溫度應當控制在18～28℃，相對濕度控制在45%～65%。 2.2.13 進入潔凈室（區）的管道、進回風口布局應當合理，水、電、氣輸送線路與墻體接口處應當可靠密封，照明燈具不得懸吊。 2.2.14 潔凈室（區）內操作臺應當光滑、平整、不脫落塵粒和纖維、不易積塵并便于清潔處理和消毒。 2.2.15 生產廠房應當設置防塵、防止昆蟲和其他動物進入的設施。潔凈室（區）的門、窗及安全門應當密閉，潔凈室（區）的門應當向潔凈度高的方向開啟。潔凈室（區）的內表面應當便于清潔，不受清潔和消毒的影響。 100級的潔凈室（區）內不得設置地漏。在其他潔凈室（區）內，水池或地漏應當有適當的設計和維護，并安裝易于清潔且帶有空氣阻斷功能的裝置以防倒灌，同外部排水系統的連接方式應當能夠防止微生物的侵入。 2.2.16 潔凈室（區）內使用的壓縮空氣等工藝用氣均應當經過凈化處理。與產品使用表面直接接觸的氣體，其對產品的影響程度應當進行驗證和控制，以適應所生產產品的要求。 2.2.17 潔凈室（區）內的人數應當與潔凈室（區）面積相適應。 2.2.18 對植入性的非無菌醫療器械或使用前預期滅菌的醫療器械，如果通過確認的產品清潔、包裝過程能將污染降低并保持穩定的控制水平，應當建立一個受控的環境來確保該確認的清潔和包裝過程。 2.3 設備 2.3.1 生產設備、工藝裝備和工位器具應當符合潔凈環境控制和工藝文件的要求。 2.3.2 潔凈室（區）空氣凈化系統應當經過確認并保持連續運行，維持相應的潔凈度級別，并在一定周期后進行再確認。 若停機后再次開啟空氣凈化系統，應當進行必要的測試或驗證，以確認仍能達到規定的潔凈度級別要求。 2.3.3 應當確定所需要的工藝用水。當生產過程中使用工藝用水時，應當配備相應的制水設備，并有防止污染的措施，用量較大時應當通過管道輸送至潔凈室（區）的用水點。工藝用水應當滿足產品質量的要求。 2.3.4 應當制定工藝用水的管理文件，工藝用水的儲罐和輸送管道應當滿足產品要求，并定期清洗、消毒。 2.3.5 與物料或產品直接接觸的設備、工藝裝備及管道表面應當光潔、平整、無顆粒物質脫落、無毒、耐腐蝕，不與物料或產品發生化學反應和粘連，易于清潔處理和消毒或滅菌。 2.4 設計開發 2.4.1 有源植入性醫療器械的設計與制造應當將與能源使用有關的風險，特別是與絕緣、漏電及過熱有關的風險，降至最低。 2.4.2 含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質等具有生物安全風險類的植入性醫療器械，在研制開發過程中應當對相關材料及生物活性物質的生物安全性進行驗證并形成文件。 2.4.3 研制加工工藝應當對各種助劑的使用及對雜質（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況進行驗證并形成文件。 2.5 采購 2.5.1 應當對采購物品進行檢驗或驗證，需要進行生物學評價的材料，采購物品應當與經生物學評價的材料相同。 2.5.2 植入性無菌醫療器械的初包裝材料應當適用于所用的滅菌過程或無菌加工的包裝要求，并執行相應法規和標準的規定，確保在包裝、運輸、貯存和使用時不會對產品造成污染。 應當根據產品質量要求確定所采購初包裝材料的初始污染菌和微粒污染可接受水平并形成文件，按照文件要求對采購的初包裝材料進行進貨檢驗并保持相關記錄。 2.5.3 植入性的動物源醫療器械和同種異體醫療器械生產企業對所需供體采購應當向合法和有質量保證的供方采購，與供方簽訂采購協議書，對供方的資質進行評價，并有詳細的采購信息記錄。 2.5.4 植入性的動物源醫療器械生產企業應當對用于醫療器械生產的動物源性供體進行風險分析和管理，對所需供體可能感染病毒和傳染性病原體進行安全性控制并保存資料，應當制定滅活或去除病毒和其他傳染性病原體的工藝文件，該工藝需經驗證并保留驗證報告。 2.5.5 植入性的動物源醫療器械生產企業應當與動物定點供應單位簽訂長期供應協議，在協議中應當載明供體的質量要求，并保存供應單位相關資格證明、動物檢疫合格證、動物防疫合格證，執行的檢疫標準等資料。生產企業應當保存供體的可追溯性文件和記錄。 2.5.6 植入性的同種異體醫療器械生產企業應當對所需供體進行嚴格篩查，應當建立供體篩查技術要求，并保存供體病原體及必要的血清學檢驗報告。 2.5.7 植入性的同種異體醫療器械生產企業應當保存供者志愿捐獻書。在志愿捐獻書中，應當明確供者所捐獻組織的實際用途，并經供者本人或其法定代理人或其直系親屬簽名確認。對用于醫療器械生產的同種異體原材料，生產企業應當保存與其合作的醫療機構提供的合法性證明或其倫理委員會的確認文件。 2.6 生產管理 2.6.1 生產過程中產生粉塵、煙霧、毒害物、射線和紫外線等有害物質的廠房、設備應當安裝相應的防護裝置，建立其工作環境條件的要求并形成文件，以進行有效控制。 2.6.2 應當制定潔凈室（區）的衛生管理文件，按照規定對潔凈室（區）進行清潔處理和消毒，并保存記錄。所用的消毒劑或消毒方法不得對設備、工藝裝備、物料和產品造成污染。消毒劑品種應當定期更換，防止產生耐藥菌株。 2.6.3 生產設備所用的潤滑劑、冷卻劑、清洗劑及在潔凈室（區）內通過模具成型后不清洗的零配件所用的脫模劑，均不得對產品造成污染。 2.6.4 應當制定工位器具的管理文件，所選用的工位器具應當能避免產品在存放和搬運中被污染和損壞。 2.6.5 進入潔凈室（區）的物品，包括原料和零配件等必須按程序進行凈化處理。 對于需清潔處理的植入性無菌醫療器械的零配件，末道清潔處理應當在相應級別的潔凈室（區）內進行，末道清潔處理介質應當滿足產品質量的要求。 2.6.6 應當建立清場的管理規定，以防止產品的交叉污染，并做好清場記錄。 2.6.7 應當建立批號管理規定，明確生產批號和滅菌批號的關系，規定每批產品應當形成的記錄。 2.6.8 應當選擇適宜的方法對產品進行滅菌或采用適宜的無菌加工技術以保證產品無菌，并執行相關法規和標準的要求。 2.6.9 應當建立植入性無菌醫療器械滅菌過程確認程序并形成文件。滅菌過程應當按照相關標準要求在初次實施前進行確認，必要時再確認，并保持滅菌過程確認記錄。 2.6.10 應當制定滅菌過程控制文件，保持每一滅菌批的滅菌過程參數記錄，滅菌記錄應當可追溯到產品的每一生產批。 2.6.11 應當建立可追溯性程序并形成文件，規定植入性醫療器械可追溯的范圍、程度、唯一性標識和要求的記錄。在規定可追溯要求的記錄時，應當包括可能導致最終產品不滿足其規定要求的所用的原材料、生產設備、操作人員和生產環境等記錄。 2.6.12 植入性醫療器械應當標記生產企業名稱或商標、批代碼（批號）或系列號，以保證其可追溯。如果標記會影響產品的預期性能，或因產品體積或物理特性難以清晰標記，上述信息可以使用標簽或其他方法標示。 2.6.13 應當根據對產品質量影響的程度規定各種植入性無菌醫療器械產品和材料的貯存條件，貯存場所應當具有環境監控設施，應當控制和記錄貯存條件，貯存條件應當在標簽或使用說明書中注明。 2.6.14 以非無菌狀態提供的植入性醫療器械，應當在確認過的清潔條件或凈化條件下進行末道清洗和包裝，清洗水質至少為純化水，同時采取適當的措施，避免或降低微生物污染。其包裝應當能保持其產品不發生銹蝕、霉變、蛻變等性質變化，應適宜企業所用的滅菌方法。 2.6.15 植入性的動物源醫療器械和同種異體醫療器械生產企業應當對供體的控制、防護、試驗及處理提供有效保障措施。對于涉及到生物安全性的有關病毒和其他傳染性病原體，企業應當采用有效的方法滅活、去除病毒和其他傳染性病原體，并對其工藝過程的有效性進行確認。企業應當保存所有與生產有關的控制記錄。 2.6.16 植入性的動物源醫療器械和同種異體醫療器械的物料應當在受控條件下進行處理，不應造成污染。企業應當建立廢棄的動物和人體組織的處理程序和記錄。 2.6.17 用于生產植入性的動物源醫療器械和同種異體醫療器械的操作區和設備應當便于清潔，能耐受熏蒸和消毒。 2.6.18 生產植入性的動物源醫療器械和同種異體醫療器械的潔凈室（區）和需要消毒的區域，應當選擇使用一種以上的消毒方式，并進行檢測，以防止產生耐藥菌株。 2.7 質量控制 2.7.1 植入性無菌醫療器械生產企業應當具備無菌、微生物限度和陽性對照的檢測能力和條件。 2.7.2 應當對工藝用水進行監控和定期檢測，并保持監控記錄和檢測報告。 2.7.3 植入性無菌醫療器械生產企業應當按照醫療器械相關行業標準要求對潔凈室（區）的塵粒、浮游菌或沉降菌、換氣次數或風速、靜壓差、溫度和相對濕度進行定期檢（監）測，并保存檢（監）測記錄。 2.7.4 應當根據產品質量要求確定產品的初始污染菌和微粒污染的控制水平并形成文件，明確中間品的存儲環境要求和存放時間，按文件要求定期檢測并保持相關記錄。應當定期對檢測記錄進行匯總和趨勢分析。 2.7.5 應當建立與生產產品相適應的檢驗機構，對產品按批進行出廠檢驗項目的檢驗。檢驗記錄應當載明檢驗和試驗人員的姓名、職務和檢驗日期。 2.7.6 應當根據產品留樣目的確定留樣數量和留樣方式，按照生產批或滅菌批等進行留樣，并保存留樣觀察記錄或留樣檢驗記錄。 2.8 銷售 2.8.1 應當要求其代理商或經銷商保存醫療器械分銷記錄以便追溯。企業應當保存貨運包裝收件人的名字和地址的記錄。 2.9 不良事件監測、分析和改進 2.9.1 應當制定對取出的植入性醫療器械進行分析研究的規定并形成文件。在獲得取出的植入性醫療器械后，企業應當對其分析研究，了解植入產品有效性和安全性方面的信息，以用于提高產品質量和改進產品安全性。 2.9.2 應當建立與其生產產品相適應的醫療器械不良事件信息收集方法，及時收集醫療器械不良事件。 第三部分 術 語 3.1 下列術語的含義是： 批號：用于識別一個特定批的具有唯一性的數字和（或）字母的組合。 生產批：指在一段時間內，同一工藝條件下連續生產出的具有同一性質和質量的產品。 滅菌批：在同一滅菌容器內，同一工藝條件下滅菌的具有相同無菌保證水平的產品。 滅菌：用以使產品無任何形式的存活微生物的過程，且該過程應當經過確認。 無菌：產品上無存活微生物的狀態。 初包裝材料：與產品直接接觸的包裝材料。 潔凈室(區)：需要對塵粒及微生物含量進行控制的房間（區域）。其建筑結構、裝備及其作用均具有減少該房間（區域）內污染源的介入、產生和滯留的功能。 潔凈度：潔凈環境內單位體積空氣中含大于或等于某一粒徑的懸浮粒子和微生物最大允許統計數。 無菌加工：在受控的環境中進行產品的無菌制備及產品的無菌灌裝。該環境的空氣供應、材料、設備和人員都得到控制，使微生物和微粒污染控制到可接受水平。 第四部分 附 則 4.1 本附錄由國家食品藥品監督管理總局負責解釋。 4.2 本附錄自2015年10月1日起施行。原國家食品藥品監督管理局于2009年12月16日發布的《關于印發醫療器械生產質量管理規范植入性醫療器械實施細則和檢查評定標準（試行）的通知》（國食藥監械〔2009〕836號）同時廢止。 本文來源于：廣州緣興醫療器械咨詢有限公司http://m.zhkou.cn/ |
